Prue, Piper en Phoebe proberen alledrie werk te zoeken. Na ontslag te hebben genomen bij een museum, probeert prue een baan te krijgen bij een veilingshuis. Piper, op datzelfde ogenblik, solliciteert als chefkok bij het restaurant QUAKE en Phoebe is werkloos. Wanneer ze hun krachten ontvangen, maken ze hier al meteen, ongewild, gebruik van. Wanneer Prue ontslag neemt bij het museum laat ze uit pure woede de inktpen van haar baas in zijn gezicht spuiten, Piper zet plotseling haar baas stil en hij beweegt pas weer als zij opnieuw met haar handen beweegt. Phoebe fietst rond in San Francisco wanneer zij in haar hoofd plotseling een soort korte film krijgt afgespeeld. Enkele secondes later wordt dit werkelijkeheid en redt daardoor iemands leven.
De drie zusjes blijken af te stammen van een lange lijn heksen, ooit gestart door hun verre voormoeder Melinda Warren. Hun moeder, Patty, beschikte ook over het vermogen de tijd stil te zetten en hun grootmoeder Penny over telekinese.
Het bestaan van een heks is echter niet alles en het laat dingen aan de zusjes zien die ze mischien liever niet hadden willen zien. Zo blijkt Pipers verloofde Jeremy eigenlijk een warlock te zijn, die maanden zat te wachten om de zusjes te vermoorden. Met hulp van het oude Boek met alle informatie erin, verschaft door hun voourouders, weten de zusjes Jeremy te verslaan, en hij wordt de eerste in een lange reeks. De zussen proberen meer over hun bestaan te weten te komen en ontdekken dat zij de 'Magische Machten' aka 'The Charmed Ones' zijn. Deze machten zijn oeroud en bestaan uit drie delen, elk een zusje. Apart van elkaar zijn ze sterk, maar samen zijn ze haast onoverwinnelijk.
In hun leven als heks zijn bestaat er nog een taak, behalve het redden van de wereld. Zo zijn er Onschuldigen in het leven; mensen die nergens iets vanaf weten, maar door het Kwaad als doel worden beschouwd en dus vroeg of laat worden vermoord. De zusjes leren al snel wie wel en wie geen Onschuldige is. Ze doen alles wat ze kunnen om zo'n Onschuldige te beschermen en meestal lukt het ook wel. Soms, helaas, verliezen ze een Onschuldigen, maar de Halliwells weten dat ze niet moeten treuren.
De wereld van magie bestaat uit zoveel meer dan heksen. Zo zijn er demonen, maar van verschillende niveaus, met elk hun eigen kracht en manier om verslagen te worden. Ook zijn er onder de demonen sterkere, moeilijk verslaanbare demonen, zoals The Source, het Bron van al het Kwaad, of The Triad, een groep oude demonen met een sterke, rijkende kracht. Maar er bestaan ook goede wezens in deze wereld, zoals Nymfen, die voor de natuur zorgen, elfjes en kabouters (hoewel die liever kleine mannetjes worden genoemd). Ook blijkt dat elke heks een Whitelighter krijgt toegewezen, zogezegd een Engel die hen beschermt en informatie verschaft.
Bij de zusjes blijkt het één van de meest onwaarschijnlijke personen te zijn, hun eigen klusjesman Leo Wyatt. Al voordat ze hier vanaf wisten, waren Piper en Leo voor elkaar gevallen. Helaas is de nummer 1 regel van Whitelighters dat ze geen relatie mogen hebben met een heks. Piper en Leo krijgen flink wat tegenslagen, maar weigeren op te geven. Na een onzelfzuchtige daad van Piper, waarin ze toegeeft dat ze Leo zou opgeven om de wereld te redden, worden de twee beloond met een huwelijk.
In de loop der jaren nemen de krachten van de zusjes toe en ontdekken ze ook weer nieuwe krachten. Echter, hoe meer kracht ze krijgen, hoe meer demonen achter hen aankomen om de krachten te stelen en de zusjes te vermoorden. De zusjes weten echter al snel hoe ze met hun nieuwe krachten om moeten gaan en weten de demonen steeds sneller te verslaan.
Op een dag slaat het noodlot toe. Wanneer de demon Shax een Onschuldige in het vizier heeft, weten de zussen Shax naar hun huis te lokken. Terwijl Phoebe naar de zolder rent om de vernietigingsspreuk te zoeken, proberen Piper en Prue hun Onschuldige te beschermen. De demon weet toch in huis door te dringen en valt zowel de Onschuldige als Prue en Piper aan. Phoebe komt echter op tijd naar beneden met de spreuk en verwond Shax. Ze roept Leo, die de Onschuldige geneest en ook Piper en Prue, Hij waarschuwt dat ze bijna dood waren geweest,maar koppig als ze zijn gaan de 2 zussen de straat op. Shax komt opnieuw naar hen toe, maar dit keer blaast Piper hem op. Wat ze echter niet weten is dat ze worden gefilmd door een cameraploeg, en de belangrijkste regel in de magiewereld is dat de magie nooit mag worden ontdekt. Al snel is door het hele land op het nieuws te zien hoe Piper de demon opblaast en hun krachten zijn bekend. Hoewel de meeste buurtbewoners het bestaan van de zussen als heksen nog niet zo erg vinden, is er ook een groepje die dat wel erg vindt. Uiteindelijk schiet iemand uit zo'n groepje Piper door haar buik. Piper wordt naar het ziekenhuis gebracht, maar overlijdt op de operatiekamer.
In een wanhopige poging dit te herstellen, vertrekt Phoebe met Leo en Cole naar de onderwereld om de Demon Der Tijd te dwingen alles terug te draaien. De demon gaat akkoord, op voorwaarde dat Phoebe voortaan in de Onderwereld blijft. Phoebe stemt in en de tijd wordt teruggedraaid tot aan het uur waar de zusjes net op tijd thuis zijn met de Onschuldige. Opnieuw proberen Piper en Prue, die geen idee hebben dat de tijd is teruggedraaid, de demon tegen te houden, en opnieuw worden ze door de muur geblazen door Shax. Wat nog niet bekend was, is dat tijd niet terugdraait in de Onderwereld. Dit keer was Phoebe dus niet huis om de spreuk op te lezen die Shax verwond. Tegen de tijd dat Phoebe en Leo bij het huis aankomen, is Prue gestorven.
Gebroken door de dood van hun zus en de breuk van de Power Of Three proberen Piper en Phoebe hun leven weer op te pakken. Als ze hun oma oproepen om antwoorden te vragen, krijgen ze een groot familiegeheim te horen. Patty, de moeder van de zusjes, was nog een vierde keer zwanger, maar had haar dochtertje na de geboorte afgestaan ter adoptie. Dit betekent dat er nog een zusje is om de Power Of Three te herstellen. De zusjes gaan op zoek naar deze onbekende vrouw, genaamd Paige Matthews. Hoewel Paige krtisch is, accepteert ze haar bestaan als heks en trekt ze in bij de zusjes in het herenhuis.
Piper en Leo krijgen uiteindelijk twee zoons; Wyatt Matthew Halliwell en Christopher Perry Halliwell. Vlak na de geboorte van Wyatt worden bijna alle Ouderlingen (Elders) uitgemoord en is Leo genoodzaakt hun plaats te vervangen en in de hemel te wonen. Hij blijft echter op aarde hangen. De verhaallijn van de Chris uit de toekomst en de Wyatt die later slecht wordt omdat hij zo beïnvloedbaar en machtig is vormt de belangrijkste verhaallijn voor het zesde seizoen. In dit zelfde jaar wordt Magieschool geïntroduceerd. Hier worden jonge magiërs opgeleid tot succesvolle heksen. Paige wordt tijdelijk directeur, en draagt haar taak daarna over aan Leo.
Leo wordt in het zevende jaar echter een van de Avatars; een nieuwe kracht die een Utopia van de wereld willen maken. Dit wordt uiteindelijk voorkomen. Leo raakt wel zijn krachten als Ouderling kwijt en is dus sterveling. Aan het einde van het zevende jaar kiezen de Magische Machten ervoor hun identiteit, uiterlijk en gaven af te zweren. Ze moeten allemaal aan hun nieuwe leven wennen, maar Paige wordt herhaaldelijk geconfronteerd met haar lichtgidsenbloed. Zo wordt ze getrokken door de nieuwe heksendochter Billie, haar nieuwe protégee. Die handelt alle demonenklusjes voor ze af, tot Billie erachter komt dat ze ooit een oudere zus heeft gehad die is ontvoerd door demonen. Deze Christy wordt door de Magische Machten bevrijd, en blijkt een sleutelrol te spelen in het laatste, grote gevecht aan de horizon.
Elke aflevering van Charmed bestaat uit vier delen. In het eerste deel wordt een klein tipje van de sluier opgelicht door te laten zien welk kwaad de zusters zal teisteren, waarna de tv-tune van de serie volgt. Hierna, in het tweede deel, zien we de zussen in hun normale leven tot ze hun probleem ontdekken en het eerste reclameblok komt. In het langste, tweede deel wordt naar een oplossing gezocht voor hun problemen, die ze in het derde deel, dus na het tweede reclameblok, gebruiken om het kwaad te bestrijden. Deze herkenbare vierdeling heeft standgehouden tijdens alle acht jaar dat de serie draaide.